Primera Red Sudamericana de Biomedicina. Investigación, educación y biotecnología aplicadas a la salud / [First South american network of biomedical research. Education and biotechnology for health].

It is in our interest, in this brief manuscript, to report the creation of the first program of regional integration of a network of research institutes in Biomedicine belonging to members of the MERCOSUR countries. We discuss some of the foundations that gave sustenance to its creation and its objectives in the medium and long term. In addition, we consider the potential of the results of this program in the fields of applied medical research, education and biotechnology.

Mecanismos moleculares de acción de algunas drogas inmunosupresoras / Molecular mechanisms of action of some immunosuppresive drugs

Los tratamientos utilizados para desordenes inmunológicos son de origen empírico, utilizando drogas inmunosupresoras identificadas a través de la selección de un gran número de compuestos naturales y sintéticos. Las drogas inmunosupresoras son ampliamente utilizadas en tratamientos clínicos de desordenes autoinmunes, en la prevención de rechazo a transplantes así como también en desordenes de carácter no autoinmune tales como las alergias. El diseño de las terapias inmunosupresoras está basado en controlar una respuesta inmune exacerbada. La base fisiopatológica de este concepto es en modular la acción de células mononucleares, siendo el principal punto de control las células T. Estas drogas inhiben la función normal de protección del sistema inmune llevando a la aparición de complicaciones en las terapias de inmunosupresión. Las drogas inmunosupresoras tienen diferentes blancos en el proceso de inmunidad celular. Según su modo de acción pueden clasificarse en cuatro categorías: drogas antinflamatorias de la familia de los corticosteroides, inmunosupresoras específicas inhibidoras de la calcineurina, citotóxicas o antiproliferativas y anticuerpos específicos. En este trabajo describimos el mecanismo de acción molecular de agentes inmunosupresores tales como, esteroides, ciclosporina, tacrolimo, azatioprina, ciclofosfamida, sirolimus, mofetil mecofenolato, leflunomida y anticuerpos específicos, para contribuir a la comprensión de cómo utilizar y mejorar estos agentes.

A number of natural and synthetic substances are used in the treatment of immunological disorders. The immunosuppressive drugs are widely utilized in clinical treatments of autoimmune disorders, in the prevention of transplant rejection as well as in non-autoimmune diseases such as allergy. The design of immunosuppressive therapies is based on the control of the exacerbated immune response. The pathophysiologic mean of this concept is to modulate the action of mononuclear cells, being T cells the main targets. Immunosuppressive agents have different molecular targets, and an important drawback in their use is that they also inhibit the normal immune system response. Depending on their mode of action, immunosuppressive drugs can be classified in four different groups: antinflammatory drugs of the corticosteroid family, inhibitors of the calcineurin pathway, cytototoxic or antiproliferative drugs and specific antibodies. In this article, we focus on the molecular action of immunosuppressive drugs such as steroids, cyclosporine, tacrolimus, azathioprine, cyclophosphamide, sirolimus, mycophenolate mofetil, leflunomide and specific antibodies, providing data to characterize and improve the use of these agents.

Nuevos mecanismos involucrados en la patogenesis de adenomas hipofisarios / New mechanisms involved in the pathogenesis of pituiatary adenomas

We studied Smad-4dn tumors generated from lactosomatotrophic GH3 cells stably transfected with a dominant negative form of Smad-4 (a bone morphogenetic protein-4, BMP-4, signal co-transducer) which had reduced tumorigenicity in nude mice, but had showed a late increase in tumor size. We found that they had lost in vivo the expression of Smad-4dn and had recovered c-Myc expression. In accordance, BMP-4 is overexpressed and stimulates the expression of c-Myc in human prolactinomas, but not in other human pituitary adenomas or normal pituitary. In addition ICI 182,780 inhibited BMP-4 stimulated c-Myc expression and BMP-4 and 17 beta-estradiol in combination had an additive effect on GH3 cell proliferation. Their action was inhibited by blocking BMP-4 with ICI 182,780 or 17 beta-estradiol with Smad-4dn. Furthermore, co-immunoprecipitation studies demonstrate that Smad-4 physically interacts with the ER alpha/ER beta. We show for the first time the role of BMP-4 in prolactinoma pathogenesis, involving a functional cross-talk BMP-4/E2

El perfil neuroendocrino especifico es critico para una correcta respuesta inmune T-dependiente / The specific neuroendocrine profile is critically involved in an adequate T-dependent immune response

Existe una relación funcional entre los sistemas neuroendocrino e inmune. Examinamos el rol de los cambios neuroendocrinos, particularmente hormona liberadora de tirotrofina (TRH) y prolactina (PRL), durante el curso de la respuesta inmune T-dependiente. En ratas inmunizadas ip con eritrocitos de carnero (SRBC, antígeno T-dependiente), se observó: a) un incremento del ARNm de TRH hipotalámica entre las 4 y 24 h post-inmunización (ej: SRBC vs salina: 4 h, 2,8x), en contraste a una disminución del ARNm de TRH observado por tratamiento con antígenos T-independientes (ej: LPS vs salina: 4 h, 1,6x); b) un incremento del ARNm del receptor de TRH y de los niveles de PRL plasmática sin observarse cambios, en los niveles plasmáticos de hormona de crecimiento y tirotrofina. La inyección intracerebroventricular (icv) en ratas conscientes y en movimiento de oligonucleótidos antisentido al mRNA de TRH produjo: a) una inhibición en la producción de anticuerpos anti-SRBC [ELISA 7 días: Ig(M+G): TRH sentido vs TRH-antisentido: 384 + 27 vs 193 + 22 (n = 11); p < 0.001, ANOVA con test de Scheffé's]; b) una incapacidad en producir el pico de liberación de PRL luego de la inmunización (12 h post-inmunización, TRH-sentido vs TRH-antisentido: 8.3 + 1.4 vs 2.2 + 0.5 (n = 6), p < 0.01, ANOVA con test de Scheffé's); c) una dismunución del ARNm de TRH hipotalámica (TRH-sentido vs TRH-antisentido: 12 h, 1.7x). Estos estudios demuenstran que un antígeno T-dependiente requiere de una activación temprana de TRH y PRL, instrumental para montar una respuesta adecuada, en contraste a la inhibición inducida por antígenos T-independientes.

Mecanismo de modulacion de la sensibilidad a glucocorticoides por las citoquinas / mechanisms of glucocorticoid sensitivity modulation by cytokines

Hemos demostrado previamente que el TNF-alpha y la IL-1 aumentan la actividad transcripcional del receptor de glucocorticoides (GR) inducida por glucocorticoides (GC) en distintas líneas celulares transfectadas con un plásmido reporter llevando elementos respondedores a GC (GRE). En células blanco de TNF-alpha y GC determinamos: 1) TNF-alpha aumentó el N de GR en células L-929 y 2) por transfección de las mismas con un plásmido reporter llevando el promotor de GR que este efecto es a nivel transcripcional, 3) por ensayos de movilidad electroforética utilizando extractos nucleares de células L-929 estimuladas con TNF-alpha 0,02 ng/ml, DEX 10 nM o TNF-alpha + DEX, que las citoquinas aumentan la unión de GR a GRE (45 min, 1,8 x), mientras que la expresión del factor NF(k)B inducido por TNF-alpha no fue afectada por GC, 4) como correlato biológico de estos mecanismos, un priming de TNF-alpha (no citotóxico) aumentó la sensibilidad a la protección por GC de la apoptosis inducida por esta citoquina (p < 0.001). El organismo se protege de una respuesta inmune exacerbada, no sólo por un aumento de GC por citoquinas, sino también, aumentando la sensibilidad a los mismos: vía un aumento en el N de GR, en el binding a GRE y de la transcripción de sus genes blanco (ej. genes protectores de la apoptosis inducida por TNF-alpha). Estos mecanismos contribuyen a aumentar la actividad antiinflamatoria e inmunosupresora de GC para mantener la homeostasis.